Класифікація ЛГМ і НҐЛ за стадіями, ознаки інтоксикації

Нині практично ще не прийнято рішення про застосування класифікації ТNМ при злоякісних лімфомах. З 1971 року використовується стадуюча класифікація Анн Арбор, в якій враховуються як клінічна, так і біологічна стадія ЛГМ. При цьому встановлено, що прогноз захворювання не погіршується, якщо крім ураження лімфатичних вузлів є локалізоване екстралімфатичне розповсюдження хвороби; виконання лапаротомії зі спленектомією дозволяє уточнити ступінь розповсюдження хвороби. Зараз існують дві системи класифікування: клінічна (сS) і патологічна (рS).

Стадуюча класифікація ЛГМ, прийнята в Анн Арбор у 1971 році

Симптоми А і Б

Кожна стадія має бути поділена на А та Б, у залежності від відсутності (А) або наявності (Б) загальних симптомів. Серед них:

1. Непояснена втрата ваги більш ніж на 10% за останні 6 місяців до звернення до лікаря.

2. Непояснені підвищення температури понад 38,0ºС протягом 3-х діб.

3. Профузна нічна пітливість.

Примітка: наявності одного тільки свербіння шкіри недостатньо для встановлення групи Б, так само як і тимчасових гарячкових станів, пов’язаних з невідомою інфекцією.

Виділяють також лабораторні ознаки активності ЛГМ: 1) нейтрофільний лейкоцитоз, 2) прискорення ШЗЕ, 3) високий рівень фібриногену в крові, 4) гіпер-a2- та 5) гіпо-g-глобулінемія.

Патологічна система стадіювання (рS)

При визначенні чотирьох стадій використовуються критерії, аналогічні тим, що застосовувались при клінічному стадіюванні, але додатково враховується інформація, отримана при лапаротомії. Спленектомія, біопсія печінки, лімфовузлів і кісткового мозку є обов’язковими при визначенні рS.

Стадіювання НҐЛ відповідає системі Анн Арбор, запропонованій для хвороби Ґоджкіна.

У 1989 році міжнародний багатопрофільний комітет модифікував класифікацію Анн-Арбор. Ця модифікація, що має назву рекомендації Котсволд, робить значущими КТ та інші дослідження в оцінці розповсюдженості й обсягу пухлини.

Стадуюча класифікація КОТСВОЛД

Стадія А – безсимптомний перебіг хвороби; стадія В – захворювання супроводжується пропасницею, проливними потами, втратою ваги; х-масивне об’ємне ураження: більше однієї третини розширення, більше 10 см максимального розміру маси вузла;

Е – втягування поодинокої екстранодально ділянки за протяжністю або проксимально до відомої нодальної ділянки; CS – клінічна стадія; PS – патологічна стадія.

Яким є сучасний погляд на стадуючу лапаротомію? При лапаротомії окультні ураження при ЛГМ виявляють майже у 25% хворих, що за клінічними даними мають ураження, обмежене наддіафрагмальними ділянками. Однак загалом лапаротомій слід уникати, крім випадків, коли виявлені фактори значно змінюють варіант терапії.

Стадуюча лапаротомія показана хворим з I, II і III А стадією, яким як метод терапії планується опромінення. Якщо у значній кількості будуть виявлені лімфовузли у воротах селезінки (4 лімфовузла і більше) або парааортальні лімфовузли, то перевагу для таких хворих буде мати комбінована терапія.

Стадуюча лапаротомія не показана:

1. Хворим з чітко верифікованою стадією III B або IV, яким планується проведення хіміотерапії.

2. Хворим з великою пухлиною середостіння (1/3 діаметру грудної клітки), для яких перевагу має комбінована терапія.

3. Хворим з ізольованим ураженням шийних лімфовузлів або тим, які не мають великого обсягу ураження середостіння з гістологічним варіантом “нодулярний склероз”. Цих хворих можна вести за допомогою тільки субтотального опромінення лімфовузлів.

Клініка ЛГМ і НҐЛ.

ЛГМ часто проявляється збільшенням шийних лімфовузлів (75–80%) випадків (рис.17.7). Лімфовузли можуть залишатись ізольованими або зливатись з сусідніми. Для НҐЛ зрощення лімфовузлів у конгломерати є нехарактерним.

Першим проявом ЛГМ у підлітковому й молодому віці може бути велика пухлина середостіння. Так само можуть проявлятись НҐЛ високого ступеня злоякісності.

На пізніших стадіях хвороби з’являються виражена загальна слабкість, хвильоподібна лихоманка, обмежене або генералізоване свербіння шкіри, профузна нічна пітливість, швидка втрата ваги. Свербіння шкіри майже не спостерігається у дітей, хворих на ЛГМ.

Рис. 17.7. Збільшення шийних лімфовузлів у хворого на ЛГМ.

На відміну від ЛГМ, при НҐЛ відсутні симптоми загальної інтоксикації, особливо на початкових стадіях, тоді як розповсюдженість процесу від самого початку є більш вираженою. Генералізація процесу настає рано. У 50% випадків хвороба починається з ураження лімфатичних вузлів, в решті – уражаються будь-які інші органи, що мають лімфоїдну тканину. Може уражатись шкіра, м’які тканини, травний тракт, печінка, мигдалики тощо. При ураженні кісткового мозку розвивається лейкемізація, що згодом переходить у гострий лейкоз.

Клінічні симптоми злоякісних лімфом в основному можна розділити на дві групи: місцеві прояви захворювання та загальні симптоми.

ЛГМ характеризується значним різноманіттям клінічних симптомів, зумовлених ураженням лімфовузлів різних органів. Розрізняють гостру, підгостру та хронічну форми захворювання.

Гостра форма ЛГМ характеризується швидким початком, високою температурою, адинамією, проливними потами, ураженням внутрішніх органів (печінки, легень тощо). Для підгострої форми характерні нестримне прогресування процесу, анемія, виснаження. Уточнити первинну локалізацію при цих формах ЛГМ неможливо.

Хронічний перебіг хвороби спостерігається у 92% випадків.

Ураження шкіри при ЛГМ вважаються вторинними, їх спостерігають у 10% хворих. Найбільш часто – це окремі вузлики або інфільтрати темно-червоного кольору, оточені пігментованою шкірою, розташовуються на тулубі, кінцівках; можуть перетворюватись на виразки. На IV стадії ЛГМ спостерігаються токсико-алергічні зміни на шкірі у вигляді кропивниці, екземи, папул і висипки рожевого кольору, часто виявляють оперезуючий лишай.

Ураження кісток при ЛГМ також вторинні, виникають при генералізації процесу. Проявляються стійкими болями внаслідок проростання або стиснення пухлинними вогнищами. При стисненні твердої мозкової оболонки спинного мозку можливі паралічі й парези ніг з мимовільним сечовипусканням, порушенням дефекації.

Ураження середостіння може бути первинним проявом ЛГМ і спочатку перебіг безсимптомний, а збільшені лімфовузли випадково знаходять на рентгенограмах. Далі розвивається синдром компресії органів середостіння, в том числі саvа-синдром, ураження зворотного гортанного й діафрагмального нервів, перикардит, ексудативний плеврит.

Клініка ураження легень при ЛГМ проявляється задишкою, кашлем, кровохарканням, симптомами інтоксикації тощо.

З органів травного тракту найчастіше уражається тонка кишка. При цьому хворі скаржаться на здуття живота, болі, пронос. Ураження заочеревних лімфовузлів найчастіше буває вторинним і проявляється болями, а при стисненні кишечника – симптомами кишкової непрохідності.

Ураження шлунка й дванадцятипалої кишки може проявити себе симптомами виразкової хвороби, гастриту (болі, диспепсичні прояви).

Ураження селезінки, зазвичай, вторинне; характеризується болями у лівому підребер’ї, особливо у положенні на лівому боці.

Ураження печінки завжди розцінюється як дифузне екстралімфатичне розповсюдження хвороби. Клінічна оцінка ураження печінки передбачає її збільшення та порушення рівня лужної фосфатази у сироватці крові. У 10–15% хворих при цьому може з’явитись жовтяниця (рис. 17.8.).

Рис. 17.8. Ураження печінки у хворого на ЛГМ.

Діагностика ЛГМ і НҐЛ.

Діагноз злоякісної лімфоми ставлять на основі клінічних, рентгенологічних і морфологічних даних. Вирішальними для постановки діагнозу й уточнення гістологічного варіанту є результати гістологічного та імуногістохімічного досліджень, або так званого імунофенотипування.

Протягом останніх років у США застосовується дослідження реаранжування генів імуноглобулінів і Т-клітинних рецепторів.

При фізикальному обстеженні слід звертати особливу увагу на всі ділянки розташування лімфовузлів, включаючи горло, шию, надключичні, пахвові, підколінні й пахвові ділянки, а також уважний огляд живота.

Радіографічні обстеження зазвичай включають рентгенографію грудної клітки, комп’ютерну томографію (КТ) (рис. 17.9), позитронно-емісійну томографію (ПЕТ) (рис. 17.10), органів черевної порожнини й тазу, а також додаткові, більш агресивні обстеження, необхідність яких продиктована симптомами. До них належать УЗД органів черевної порожнини, сканування кісток з радіонуклідами або рентгенографію кісток за наявності ознак їх ураження, КТ додаткових ділянок, наприклад, КТ грудної клітки при сумнівних результатах рентгенографії, сканування голови методом ядерно-магнітного резонансу (ЯМР) за наявності неврологічної симптоматики; лімфангіографія нижніх кінцівок, радіоізотопне обстеження лімфовузлів з галієм, технецієм. Важливу інформацію для стадіювання ЛГМ і НҐЛ дає двобічна трепанобіопсія кісткового мозку.

Рис. 17.9. Рентгенограма і КТ хворого з ураженням лімфатичних вузлів середостіння.

Рис. 17.10. На позитронно-емісійних томограмах визначається гіперметаболізм у вузлах середостіння (блакитна стрілка), а також у лівому потиличному (зелена стрілка) і пахвинному вузлах (червона стрілка).

Лабораторні аналізи зазвичай включають повний аналіз крові з визначенням ШЗЕ, печінкових тестів, що оцінюють функцію печінки, печінкових ферментів, лужної фосфатази, протеїнограми.

Диференціальний діагноз при ЛГМ слід проводити зі специфічними лімфаденітами при таких інфекційних захворюваннях, як мононуклеоз інфекційний, бруцельоз, токсоплазмоз; саркоїдоз, НҐЛ; реактивна гіперплазія лімфоїдної тканини різної етіології.

Лікування ЛГМ і НҐЛ

Для лікування ЛГМ використовують три варіанти терапії: опромінення, ПХТ і комбінацію опромінення й хіміотерапії. Сучасні рекомендації щодо лікування ЛГМ:

1. Стадія I A / II A – субтотальне опромінення лімфатичних вузлів;

2. Стадія I B / II B – комбінована терапія;

3. Стадія III A / II B – ПХТ. У хворих з мінімальним ураженням черевної порожнини, виявленим на лапаротомії, та стадією III А можна застосовувати субтотальне або тотальне опромінення лімфовузлів;

4. Пухлина середостіння великої маси – комбінована терапія;

5. Стадія III B / IV – ПХТ.

Променева терапія хворих на ЛГМ включає опромінення уражених ділянок і субтотальне або тотальне опромінення зон можливого метастазування.

Вибір ХТ для лікування ЛГМ має бути індивідуалізованим, відповідно стадії захворювання. До схем ХТ, що використовуються найбільш часто при ЛГМ, належать МОРР (ембіхін, онковін, прокарбазин, преднізолон), АВVД (адріаміцин, блеоміцин, вінбластин, дакарбазин).

Про вилікування хворого від ЛГМ можна говорити, якщо відсутність проявів захворювання спостерігається протягом 10 років і більше.

До найбільш значних факторів несприятливого прогнозу при ЛГМ відносять:

1. обсяг пухлини;

2. стадія процесу;

3. наявність В-симптомів (зазвичай свідчить про великий обсяг пухлини);

4. низький гематокрит і високий рівень лактатдегідрогенази;

5. гістологічний тип пухлини.

Основним видом лікування НҐЛ є ПХТ, що у ряду випадків проводиться у поєднанні з опроміненням.

При ранніх стадіях (IA та IIA) лімфоми проміжного/високого ступеня злоякісності (крім лімфобластичної лімфоми, лімфоми Беркіта) зазвичай призначається комбінація ПХТ та опромінення ділянок ураження. Якщо повна ремісія досягнута й триває понад 2 роки, то на відміну від лімфом низького ступеня злоякісності, ймовірність їх вилікування є високою.

При лікуванні продвинутих стадій НҐЛ проміжного/високого ступеня злоякісності призначається ПХТ (АСОР – адріаміцин, циклофосфан, онковін, преднізолон).

У хворих з повною відповіддю після 4-х курсів ПХТ імовірність тривалої повної ремісії є найбільшою. Усі такі пацієнти отримують 2 додаткових цикли ХТ. Подальша підтримуюча терапія не має сенсу.

Загалом, у хворих НҐЛ низького степеня злоякісності медіана виживаності складає 6 років. Ці відомості підкреслюють той факт, що, хоча більшість низькозлоякісних лімфом і відповідають на ХТ, остання має паліативний характер і не може вилікувати хворого від лімфоми на тривалий термін.

Фактично хворі на низькозлоякісні НҐЛ можуть не потребувати терапії багато років після постановки діагнозу. Однак пацієнтам, які мають В-симптоми або лімфоаденопатію чи цитопенію, що супроводжуються клінічними симптомами, часто призначаються паліативні променева та ХТ. Це часто призводить до клінічного покращення, але не підвищує виживаність хворих.

ПИТАННЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЮ

1. Відмінною рисою лімфогранулематозу є наявність клітин:

a) Пирогова-Ланханса;

b) Педжета;

c) Ашкеназі;

d) Березовського-Штернберга.

2. Синонімом поняття «клітина Березовського-Штернберга» є термін:

a) клітина Хюртля;

b) клітина Рида-Штернберга;

c) клітина Кульчитського;

d) правильної відповіді немає.

3. Гістологічна картина, що характеризується вираженою проліферацією лімфоїдних елементів і гістіоцитів з невеликою кількістю кліток Березовського-Штернберга, властива:

a) лімфогістіоцитарному варіанту;

b) нодулярно-склеротичному варіанту;

c) змішано-клітинному варіанту;

d) лімфоїдному виснаженню.

4. Гістологічна картина з появою грубоволокнистих прошарків колагенової тканини, що розділяють лімфатичний вузол на окремі ділянки, з наявністю кліток Березовського-Штернберга, вогнищ некрозу, нейтрофілів і гістіоцитів є характерною для:

a) лімфогістіоцитарного варіанта;

b) нодулярно-склеротичного варіанта;

c) змішано-клітинному варіанта;

d) лімфоїдного виснаження.

5. Гістологічна картина лімфатичного вузла з безладним розвитком сполучної тканини і різким зменшенням загальної кількості клітин на фоні проліферації клетин Березовського-Штернберга й атипових гістіоцитів є характерною для:

a) лімфогістіоцитарного варіанта;

b) нодулярно-склеротичного варіанта;

c) змішано-клітинному варіанта;

d) лімфоїдного виснаження.

6. Строкатість гістологічної картини з великою кількістю клітин Березовського-Штернберга й окремими вогнищами некрозу є характерною для:

a) лімфогістіоцитарного варіанта;

b) нодулярно-склеротичного варіанта;

c) змішано-клітинного варіанта;

d) лімфоїдного виснаження.

7. Максимальна захворюваність на лімфогранулематоз спостерігається у осіб віком:

a) до 13 років;

b) 15–30 і після 55 років;

c) після 70 років;

d) захворюваність майже однакова у всіх вікових групах.

8. Заходи з профілактики лімфогранулематозу:

a) дотримання гігієни праці;

b) відмова від куріння;

c) профілактика вірусних інфекцій;

d) заходи з профілактики не розроблено.

9. При лімфогранулематозі, як правило, першими уражаються лімфатичні вузли:

a) шиї;

b) пахвові;

c) зачеревні й медіастинальні;

d) пахвові.

10. Диференціальну діагностику лімфогранулематозу необхідно проводити з такими захворюваннями, як:

a) негоджкінські лімфоми;

b) лімфаденіт;

c) метастатичне ураження лімфатичних вузлів солідними пухлинами;

d) зі всіма перерахованими патологічними процесами.

11. Несприятливий вплив на перебіг лімфогранулематозу надає:

a) вагітність;

b) сонячна радіація;

c) фізіопроцедури;

d) усе перераховане.

Хворий скаржиться на збільшення лімфатичних вузлів у правій пахвовій ділянці. При інцизійній біопсії поставлено діагноз лімфогранулематоз. Ураження інших груп лімфатичних вузлів і внутрішніх органів не виявлене. Визначіть стадію захворювання.

a) I;

b) II;

c) III;

d) IV.

13. У хворого на лімфогранулематоз є ураження шийних лімфатичних вузлів справа, пахвових вузлів з обох боків. Визначіть стадію:

a) I;

b) II;

c) III;

d) IV.

14. У хворого на лімфогранулематоз є ураження лімфатичних вузлів кореня правої легені, лімфатичних вузлів середостіння, виделкової залози, селезінки, підшлункової залози. Визначіть стадію захворювання:

a) I;

b) II;

c) III;

d) IV.

15. У хворого на лімфогранулематоз є ураження парааортальних, правих загальних клубових (підвздошних) і паратрахеальних лімфатичних вузлів. Визначіть стадію захворювання:I

a) II;

b) III;

c) IV.

16. Для лікування лімфогранулематозу використовується:

a) хірургічний метод;

b) хіміотерапевтичний метод;

c) променевий метод;

d) поєднання хіміотерапевтичного і променевого (комбінований) методів;

e) усе крім «а».

ВІДПОВІДІ Й КОМЕНТАРІ

1. Правильна відповідь «d». Клітини Березовського-Штернберга – великі трансформовані лімфоцити з блідою ацидофільною цитоплазмою та одним або двома ядрами. Патогномонічні для лімфогранулематозу (хвороби Ґоджкіна).

2. Правильна відповідь «b».

3. Правильна відповідь «а».

4. Правильна відповідь «b».

5. Правильна відповідь «d».

6. Правильна відповідь «с».

Коментарі до завдань 3-6: В уражених лімфатичних вузлах при мікроскопічному дослідженні разом з проліферацією клітинних елементів виявляють некроз, склероз сполучної тканини та клітини Березовського-Штернберга. Структура уражених лімфатичних вузлів відрізняється значним поліморфізмом, що утруднює створення єдиної гістологічної класифікації цього захворювання. Нині найбільшим розповсюдженням користується класифікація Lukas (1966 р.), згідно якої розрізняють 4 гістологічних варіанта лімфогранулематозу: лімфогістіоцитарний, нодулярно-склеротичний, змішано-клітинний і лімфоїдне виснаження. Загальним для всіх варіантів є виявлення специфічних клітин Березовського-Штернберга. Наявність цих клітин свідчить про неспростовність діагнозу. Їх відсутність ставить діагноз під сумнів.

7. Правильна відповідь «b». Крива вікових показників захворюваності на лімфогранулематоз має два підйоми: у 15–30 років і після 55 років, але різниця в рівні захворюваності у немолодих і молодих пацієнтів невелика. Водночас, у молодих людей хвороба Ґоджкіна є найбільш частим злоякісним захворюванням і складає 30–35% у структурі захворюваності на злоякісні новоутворення.

8. Правильна відповідь «d». Нині не існує будь-яких дієвих заходів щодо первинної профілактики цього захворювання, оскільки переконливі факти про сприятливі фактори відсутні.

9. Правильна відповідь «а». Шийна група вузлів уражається першою в 75–80% спостережень. На другому місці за частотою ураження знаходяться лімфовузли середостіння.

10. Правильна відповідь «d».

11. Правильна відповідь «d». У більшості випадків (90%) лімфогранулематоз має хронічний перебіг із загостреннями, під час яких процес поступово розповсюджується на нові групи лімфатичних вузлів, внутрішні органи.

12. Правильна відповідь «а». Ураження лімфатичних вузлів однієї групи і (або) одного екстралімфатичного органу й тканини спостерігається при 1 стадії лімфогранулематозу.

13. Правильна відповідь «b». При другій стадії лімфогранулематозу спостерігається ураження двох і більше зон лімфатичних вузлів з одного боку діафрагми або однієї та більше зон у поєднанні з ураженням одного екстралімфатичного органу або тканини.

14. Правильна відповідь «d». Під четвертою стадією лімфогранулематозу мають на увазі дифузне ураження одного або декількох екстралімфатичних органів або тканин з ураженням лімфатичних вузлів або без нього.

15. Правильна відповідь «с». Під третьою стадією лімфогранулематозу розуміють ураження лімфатичних вузлів з обох боків діафрагми в поєднанні або без ураження одного екстралімфатичного органу або тканини.

16. Правильна відповідь «е». Основними методами лікування лімфогранулематозу є хіміотерапевтичний. При III–IV стадії застосовується комбінований метод, що полягає в проведенні 3 курсів поліхіміотерапії з подальшим опромінюванням пухлини за радикальною програмою й підтримуючими курсами хіміотерапії.

Хірургічний метод у вигляді видалення уражених лімфатичних вузлів не обґрунтований. Спленектомія є складовим елементом діагностики й лікування лімфогранулематозу.

Література:

1. Волкова М.А. Клиническая онкогематология / Волкова М.А – М.: Медицина, 2001. – 576 с.
2. Демина Е.А. Современное лечение лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза) / Е.А. Демина // РМЖ.. – 2002. – Т. 10, №24. – С. 1112–1124.

СПЕЦІАЛІЗОВАНІ САЙТИ:

Blood
http://www.bloodjournal.org
Найбільш авторитетний журнал у експериментальній і клінічній гематології, офіційний журнал Американського товариства гематологів (ASH). Дає доступ до змісту й рефератів надрукованих робіт, до повних текстів статей через 1 рік після їх публікації.

BloodLine
http://www.bloodline.net
Cайт для гематологів-онкологів.

Розділ 18